新型热休克蛋白90抑制剂IPI-504在胰腺癌中的抗肿瘤活性和分子效应( Antitumor activity and molecular effects of the novel heat shock protein 90 inhibitor, IPI-504, in pancreatic cancer. )

D Song R Chaerkady AC Tan Garcia-Garcia, E. A Nalli Suarez-Gauthier, A. Lopez-Rios, F. XF Zhang A Solomon J Tong Humans Pancreatic Neoplasms Benzoquinones Antineoplastic Agents Neoplasm Proteins Oligonucleotide Array Sequence Analysis Xenograft Model Antitumor Assays Gene Expression Profiling Blotting, Western Signal Transduction

靶向Hsp90是一种具有吸引力的抗癌治疗策略，因为在大多数癌症中，生物学过程的多样性和相关性都是由这些蛋白调节的。然而，Hsp90抑制剂在胰腺癌中的作用和作用方式尚未得到研究。本研究旨在评价热休克蛋白90抑制剂IPI-504在胰腺癌中的抗肿瘤活性及生物学效应。在体外，我们发现IPI-504对Hsp90的药物抑制作用在一组胰腺癌细胞中以剂量和时间依赖的方式发挥抗增殖作用。在直接从胰腺癌患者获得的胰腺癌异种移植物中，该药物导致肿瘤生长的显著抑制。尽管已知的Hsp90客户端蛋白在IPI-504处理的细胞系中被显著调节，但在体内除了诱导处理的异种移植瘤中Hsp70的表达外，未观察到这些蛋白的一致改变。利用同位素标记的相对和绝对定量标记技术,我们在IPI-504治疗过程中发现了20个下调蛋白和42个上调蛋白,这些蛋白编码的基因在HSPA1B、LGALS3、CALM1、FAM84B、FDPS、GOLPH2、HBA1、HIST1H1C、HLA-B和MARCKS等蛋白子集中的表达均发生了相同的变化。这些蛋白大多属于细胞内信号转导、免疫应答、细胞生长和维持、转运和代谢等功能类。总之，我们通过蛋白质组学和基因表达谱分析，证明了IPI-504对胰腺癌有较强的抗肿瘤活性，并确定了潜在的药理作用靶点。

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