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具有双有效载荷的抗体-药物结合物对抗乳腺肿瘤的异质性和耐药性( Antibody-drug conjugates with dual payloads for combating breast tumor heterogeneity and drug resistance )
CM Yamazaki A Yamaguchi Y Anami X Wei K Tsuchikama
乳腺肿瘤通常由具有不同基因表达谱的不同细胞群组成。乳腺肿瘤的异质性是导致化疗后耐药、复发和转移的主要因素。抗体-药物偶联物（ADCs）是一种新兴的化疗药物,在临床上取得了显著的成功,其中包括治疗HER2阳性乳腺癌的T-DM1。然而，这些ADC常常遭受与肿瘤内异质性相关的问题。在这里，我们展示了含有两种不同有效载荷的同质ADC是一种很有希望解决这一临床挑战的药物类别。我们的偶联物显示出HER2特异性的细胞杀伤效力，理想的药代动力学曲线，最小的免疫原性，以及治疗剂量下的边际毒性。值得注意的是，在代表瘤内HER2异质性和耐药性升高的异种移植小鼠模型中，双药ADC比两种单药变体共同给药发挥更大的治疗效果和生存获益。我们的发现突出了双药ADC格式治疗难治性乳腺癌，或许还有其他癌症的治疗潜力。
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