作者手稿于2013年7月18日在线发表;2159 - 8290 . DOI: 10.1158 /。CD-13-0094作者手稿已经过同行评审并接受出版，但尚未编辑。( Author Manuscript Published OnlineFirst on July 18, 2013; DOI: 10.1158/2159-8290.CD-13-0094 Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. )

P Bouwman HVD Gulden IVD Heijden R Drost CN Klijn P Prasetyanti M Pieterse E Wientjens Jost Seibler

已知BRCA1和BRCA2中的生殖系功能缺失突变导致乳腺癌或卵巢癌的终生风险增加4-10倍。因此，迄今为止，还没有其他基因与遗传性乳腺癌和卵巢癌(HBOC)有如此强的联系，在过去的几十年里，许多妇女被筛查BRCA1或BRCA2的种系突变。这导致鉴定出8个众多的致病突变以及大量的序列变异，其中9个临床相关性尚不明确。ENIGMA group是一个评估BRCA1或BRCA2序列变异的10个国际联盟，在最近的出版物中，总共提到了1273个独特的BRCA1变异的11个（1）但由于高通量测序方法的实施，这一数字甚至可能进一步增加12个。其中13个BRCA1 VU，920个是非截断的外显子突变可能影响蛋白14的功能或mRNA剪接，但没有足够的连锁信息来表明15个它们是否致病。为了帮助BRCA1/2 VUS患者的遗传咨询，16种遗传和功能分类方法被开发出来。BRCA1或BRCA2 VUS的遗传分析17依赖于与疾病的共分离，与18个已知致病突变的共发生，以及癌症家族史。这些数据已经19整合到计算模型中，以计算VUS是疾病的可能性-20引起（2）。另外，在硅胶中，受突变影响的氨基酸21的进化保守性分析以及突变氨基酸对蛋白质22折叠的预测影响也在这样的模型中实现。功能测定不依赖于已有的23个数据，而是直接测试BRCA1/2 VUS对已知的24个编码蛋白功能的影响（3）。虽然这看起来相对简单，但很难将功能测试的数据外推到患者的癌症风险中。例如，在大多数情况下

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